Пятый сезон Клиники начинается с того, что Джей Ди оказывается в гостинице, пытаясь разобраться в своих чувствах и жизни после событий предыдущего сезона. Тем временем Эллиот получает заманчивое предложение о работе в другой больнице, что ставит под вопрос её будущее в Sacred Heart. Карла и Тёрк активно пытаются завести ребёнка, но Тёрк продолжает сомневаться в готовности к отцовству, что создаёт напряжение в их отношениях. В клинику прибывает новая группа интернов, которые вносят свежую струю в привычную рутину больницы.
Одним из новых интернов становится Кит Дудмайстер, который быстро сближается с Эллиот. Их растущая дружба вызывает ревность и недовольство у доктора Дориана, который всё ещё испытывает к Эллиот сложные чувства. На протяжении сезона персонажи сталкиваются с профессиональными вызовами, личными дилеммами и комичными ситуациями, характерными для сериала. Отношения между старыми и новыми сотрудниками клиники развиваются, проверяя на прочность дружбу и романтические связи, которые формировались годами.